Melanoma.

El melanoma es una neoplasia relativamente frecuente que continúa siendo mortal si no se detecta en sus fases más precoces.
La gran mayoría afectan a la piel, aunque también aparecen en las superficies mucosas oral y anogenital, esófago, meninges y ojo.

Morfología.

El crecimiento radial describe la diseminación horizontal del melanoma dentro de la epidermis y dermis superficial. Durante esta fase, parece que las células tumorales carecen de capacidad de metastatizar. Los tumores en fase de crecimiento radial se pueden clasificar en varios grupos clínico-patológicos, que se conocen como:
- Lentigo maligno, habitualmente como lesión inactiva en la cara de hombres mayores que puede permanecer en fase de crecimiento radial durante varias décadas.
- Extensión superficial, el tipo más frecuente de melanoma que habitualmente afecta a la piel expuesta al sol.
- Melanoma lentiginoso acral/mucoso, no relacionado con la exposición al sol.
Tras un período de tiempo variable (e imprevisible), el melanoma cambia de la fase radial a la fase de crecimiento vertical, en la que las células tumorales infiltran en profundidad las capas profundas de la piel como una masa expansiva.
La fase de crecimiento vertical viene precedida a menudo por la aparición de un nódulo y se correlaciona con la aparición de un clon de células con capacidad metastásica. A diferencia de los nevos melanocíticos, no hay maduración en la porción invasiva profunda del melanoma.
La probabilidad de metástasis en estas lesiones se correlaciona con la profundidad de invasión, que por convención es la distancia desde la capa granulosa de la epidermis hasta las células tumorales intradérmicas más profundas. Esta distancia se denomina espesor de Breslow.
Las células del melanoma individuales suelen ser considerablemente más grandes que los melanocitos normales o que las células presentes en los nevos melanocíticos.
Contienen núcleos grandes con contornos irregulares, cromatina grumosa de modo característico en la periferia de la membrana nuclear y nucléolos rojos (eosinófilos) prominentes.

Imagen extraída del libro "Robbins y Cotran patología estructural y funcional, 8va edición"

Patogenia.

Los dos factores de predisposición más importantes son los genes heredados y la exposición solar. Los melanomas surgen con más frecuencia en superficies expuestas al sol, sobre todo la zona alta de la espalda en los hombres y la espalda y las piernas en las mujeres, y las personas con pigmentación escasa tienen más riesgo que las más pigmentadas. 

Se calcula que el 10-15% de los melanomas son familiares, y muchos de los pacientes con melanoma familiar presentan nevos displásicos. Varios de los genes responsables del melanoma familiar codifican supresores tumorales. Otras variantes genéticas ligadas a riesgo de melanoma en personas de piel blanca controlan la producción de melanina; estos genes de pigmentación tienen efectos débiles y confieren un aumento ligero del riesgo. Son MC1R, que codifica el receptor de melanocortina-1, ASIP (proteína de señalización agouti), que codifica un regulador de la señalización del receptor de melanocortina, y TYR, que codifica la tirosinasa, una enzima específica necesaria para la síntesis de melanina. Las mutaciones que disminuyen la actividad de las proteínas supresoras tumorales del retinoblastoma (RB) son frecuentes tanto en el melanoma esporádico como en el familiar. El gen CDKN2A está mutado en el 40% de los familiares con melanoma familiar autosómico dominante.El efecto neto de todas estas alteraciones es el mismo: aumento de la proliferación de los melanocitos y evitación de la senescencia celular inducida por oncogenes.
El segundo grupo en frecuencia de lesiones moleculares en el melanoma esporádico produce aumentos anormales de la señalización RAS y PI3K/AKT, que son vías que promueven el crecimiento y la supervivencia celular. Las mutaciones activadoras en BRAF , que codifican una cinasa de serina/treonina posterior a RAS, están presentes en el 60-70% de los melanomas, mientras que las mutaciones activadoras de NRAS (que es previo a BRAF) están presentes en un 10-15% adicional de los tumores.

Imagen extraída del libro "Robbins y Cotran, patología estructural y funcional, 8va edición"

Bibliografía: "Robbins y Cotran, patología funcional y estructural, 8va edición".